【藥品名稱】

通用名稱：枸櫞酸托瑞米芬片

英文名稱：ToremifeneCitrateTablets

商品名稱：樞瑞

【成份】

枸櫞酸托瑞米芬

化學(xué)名稱為：(Z)-2-[4-(4-Chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine

分子式：C26H28ClNO

分子量：405.97

【性狀】

本品為白色或類白色片。

【適應(yīng)癥】

絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

【規(guī)格】

40mg，60mg(以托瑞米芬計(jì))。

【用法用量】

推薦劑量為每日一次,每次60mg。

腎功能衰竭者無(wú)須調(diào)整劑量,肝功能損傷患者慎用本品。

【不良反應(yīng)】

本品的不良反應(yīng)通常很輕微,多為激素樣反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中, 最常見的不良反應(yīng)為面部潮紅(20%)。 其他常見的不良反應(yīng)有多汗(14%)、惡心(8%)、白帶增多(8%)、頭暈(4%)、水腫(3%)、疼痛(2%)和嘔吐(2%)。發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)包括:陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱,亦有血栓栓塞和部分病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。罕見的、無(wú)法判定是否與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。 大約有3%的患者因不良反應(yīng)停止治療,最常見的停藥原因?yàn)閻盒?、嘔吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血,在治療開始時(shí)發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。

【禁忌】

已知對(duì)本品過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

骨轉(zhuǎn)移患者在治療開始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血鈣,對(duì)此類患者需密切監(jiān)測(cè);有嚴(yán)重的血栓栓塞史患者一般不服用本品進(jìn)行治療;目前臨床上尚沒有不穩(wěn)定或控制不好的糖尿病、嚴(yán)重的體力狀況改變、非代償性心功能不全或嚴(yán)重的心絞痛患者服用本品的有關(guān)數(shù)據(jù),對(duì) 非代償性心功能不全患者及嚴(yán)重心絞痛患者服用本品后需密切監(jiān)測(cè);曾有報(bào)導(dǎo)使用同種產(chǎn)品后,有子宮內(nèi)膜增生的病例,還有一些患者發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌。但是由于治療期短、既往用過抗雌激素藥物及癌前病變的存在,所以目前難以確定本品誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的作用。一般來(lái)講,既往患有子宮內(nèi)膜增生癥不宜長(zhǎng)期服用本品;嚴(yán)重肝功能衰竭的患者不宜長(zhǎng)期服用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

本品在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有生殖毒性。由于缺乏妊娠及哺乳期婦女服用本品的數(shù)據(jù),故此時(shí)期婦女禁用本品。

【兒童用藥】

本品僅適用于絕經(jīng)后婦女,兒童不得服用本品。

【老年用藥】

在臨床試驗(yàn)中,高齡患者服用本品后的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度與非高齡患者無(wú)顯著差異。本品主要經(jīng)肝臟代謝,由于很多高齡患者的肝功能下降導(dǎo)致較高的血藥濃度持續(xù)存在,應(yīng)注意高齡患者的用藥劑量并觀察此類患者用藥后的狀態(tài),慎重服藥。

【藥物相互作用】

本品與使腎排泄鈣減少的藥物如噻嗪類藥物合用后有使高鈣血癥增加的危險(xiǎn)。酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥,苯妥英和卡馬西平可增加本品的代謝率,使其在血清中達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度下降,出現(xiàn)這種情況時(shí)應(yīng)將本品的日劑量加倍。已知抗雌激素藥物與華法林類抗凝藥合用后可導(dǎo)致出血時(shí)間過度延長(zhǎng),因此本品應(yīng)避免與上述藥物合用。本品主要通過CYP3A酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝,因此CYP3A酶系統(tǒng)抑制劑如酮康唑及類似的抗真菌藥,紅霉素及三乙酰夾竹桃霉素在理論上抑制本品的代謝,故本品與此類藥物合用時(shí)需慎重。

【藥物過量】

目前尚無(wú)過量服用本品的病例報(bào)道。健康志愿者每日服用本品680mg時(shí)出現(xiàn)眩暈、頭痛和頭暈。 目前本品尚沒有特殊的解毒藥,藥物過量時(shí)應(yīng)采取對(duì)癥治療。

【藥理作用】

本品為他莫昔芬衍生物?？膳c雌激素受體結(jié)合,產(chǎn)生雌激素樣作用、抗激素作用或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用,產(chǎn)生其中哪種作用主要與其療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類、性別、靶器官及所選擇的療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)不同有關(guān)。通常,他莫昔芬衍生物對(duì)大鼠和人主要產(chǎn)生抗雌激素作用,對(duì)小鼠主要產(chǎn)生雌激素樣作用。本品可抑制二甲基苯并蒽誘發(fā)的大鼠乳腺腫瘤。本品的抗乳腺癌作用主要與其抗雌激素作用有關(guān)。本品通過與雌激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤中的結(jié)合位點(diǎn),阻斷雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。本品可降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經(jīng)后婦女的陰道角化指數(shù),表明可產(chǎn)生抗雌激素作用,也可減少促性腺激素(促卵泡激素和促黃體激素)的血清濃度,所以又具有雌激素樣作用。

【毒理研究】

遺傳毒性:本品在Ames試驗(yàn)中未表現(xiàn)致突變作用,但在體外可誘發(fā)人淋巴MCL-5細(xì)胞的染色體畸變和微核生成,在體內(nèi)可誘發(fā)大鼠肝細(xì)胞染色 體畸變,表明本品有誘裂變作用。 生殖毒性:妊娠婦女給予本品可能導(dǎo)致胎兒損害。大鼠器官形成期給藥,結(jié)果出現(xiàn)胚胎毒性和胎仔毒性,家兔試驗(yàn)中也觀察到這些毒性。結(jié)果 還表明,本品可通過胎盤并在嚙齒動(dòng)物胎仔內(nèi)蓄積。在動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)中,本品雌、雄大鼠的劑量分別為0.14和≥25.0mg/kg時(shí),使大鼠的 生育力和受孕力受損。在上述劑量下,本品使雄鼠的精子數(shù)減少,生育率和妊娠率下降,精囊和前列腺萎縮,雌鼠的生育力和生殖指數(shù)顯著下 降,著床前和著床后死胎增加,幼仔的生育指數(shù)下降。另外,本品可抑制受精卵著床、誘發(fā)流產(chǎn)、使圍產(chǎn)期胎兒存活率下降。若妊娠期間應(yīng)用 本品,或本品給藥期間發(fā)現(xiàn)懷孕,應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在危害性。應(yīng)勸告有生育可能的婦女避免懷孕。本品可通過大鼠乳汁分泌,但尚不清楚是否通過人乳汁分泌。 致癌性:大鼠給予本品2年,劑量為0.12～12mg/kg/天,結(jié)果未顯示出致癌作用。小鼠同樣給藥2年,1.0～30mg/kg/天,結(jié)果,卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。由于雌激素對(duì)小鼠的不同作用和本品對(duì)小鼠主要產(chǎn)生雌激素樣作用,所以上述發(fā)現(xiàn)是否具有臨床意義尚不清楚。對(duì)小鼠具有雌激素樣作用的其他抗雌激素藥物,也觀察到小鼠卵巢和睪丸腫瘤的發(fā)生率增加。猴給藥52周,出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收:本品口服給藥后吸收迅速,藥后3小時(shí)左右 (2～5小時(shí)) 血清濃度達(dá)峰時(shí)間延遲1.5～2小時(shí)。食物對(duì)本品的吸收程度無(wú)影響,但使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延遲1.5～2小時(shí)。本品的分布半衰期平均為4小時(shí)(2～12小時(shí))、消除半衰期平均為5天(2～10天)。每日口服本品11～680mg時(shí)的血清動(dòng)力學(xué)呈線性,如服用本品60mg/天,達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均濃度為0.9μg/ml(0.6～1.3μg/ml)。代謝:本品可經(jīng)細(xì)胞色素P450依賴的多功能肝氧化酶在人體中廣泛代謝,主要代謝途徑為N-去甲基,主要通過CYP3A形成N-去甲基代謝物,本品在人血清中的主要代謝物N-去甲基代謝物的平均半衰期為11天(4～20天),它達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度約為原形藥的2倍。在人血清檢測(cè)到的其他代謝物有脫氨基羥化代謝物、4-羥化代謝物和N,N-去甲基代謝物。排泄:本品主要以代謝物的形式經(jīng)糞便消除,可觀察到肝腸循環(huán),約10%的劑量以代謝物的形式經(jīng)尿排泄。血清蛋白結(jié)合率:本品主要與白蛋白結(jié)合,血清蛋白結(jié)合率﹥99.5%,N-去甲基代謝物的蛋白結(jié)合率﹥99.9%。 特殊人群的藥動(dòng)學(xué):腎功能損傷患者服用本品后的藥動(dòng)學(xué)與健康受試者無(wú)顯著差異,肝功能損傷患者排泄降低。

【貯藏】密封保存。

【包裝】塑料瓶裝,14片。

【有效期】暫定二年

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20020047，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061284

【生產(chǎn)企業(yè)】福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司